Forschung
von Prof. Dr. Jörg Fahrer
Forschung
Überblick
Die Arbeitsgruppe Fahrer beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit den Mechanismen der Darmkrebsentstehung. Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen in Europa, die bei jüngeren Menschen in den letzten zwei Jahrzehnten sogar angestiegen ist. Die Erkrankung manifestiert sich hauptsächlich in den die Dickdarmabschnitten Kolon und Rektum, weshalb diese auch als kolorektales Karzinom bezeichnet wird. Als Ursachen werden genetische Defekte, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Lifestyle-Faktoren und Ernährungsgewohnheiten diskutiert, wobei die Ernährung den wichtigsten exogenen Faktor darstellt.
Vor diesem Hintergrund konzentriert sich die Forschung der AG Fahrer auf die Bedeutung der DNA-Schadensantwort bei der Dickdarmkrebsentstehung ausgelöst durch Nahrungsfaktoren und Lebensmittelkontaminanten. Von besonderem Interesse sind hierbei unter anderem N-Nitroso-Verbindungen und heterozyklische aromatische Amine, die Hitze-bedingt bei der Verarbeitung und Zubereitung von Lebensmitteln entstehen (→ Schwerpunkt I). Ein weiterer translational ausgerichteter Forschungsschwerpunkt befasst sich mit dem Einsatz von Naturstoffverbindungen und chemischen Derivaten, um die Therapie von Dickdarmkrebs zu verbessern (→ Schwerpunkt II). Ein anderer Forschungsbereich widmet sich dem Toxin CDT, das von gramnegativen Bakterien hergestellt wird und eine einzigartige DNA-schädigende Aktivität besitzt (→ Schwerpunkt III). Zur Bearbeitung dieser Fragestellungen werden in der AG Fahrer verschiedene biologische Modelle eingesetzt, welche unter anderem mit biochemischen, zellbiologischen und molekularbiologischen Methoden sowie einem Mini-Endoskopie-Verfahren untersucht werden.
Aktuelle Forschungsgebiete:
Krebserzeugende Stoffe in der Nahrung und Rolle der DNA-Schadensantwort bei der Dickdarmkrebsentstehung
Einsatz von Naturstoffen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms
Zelluläre Antwort nach Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen durch bakterielle Genotoxine und Radiomimetika
Pflanzliche Toxine mit DNA-schädigender Wirkung und Mechanismen der Hepatotoxizität
Publikationsliste
Ausgewählte Publikationen
Demuth P, Thibol L, Lemsch A, Potlitz F, Schulig L, Grathwol C, Manolikakes G, Schade D, Roukos V, Link A, Fahrer J. Targeting PARP-1 and DNA Damage Response Defects in Colorectal Cancer Chemotherapy with Established and Novel PARP Inhibitors. Cancers. 2024 Oct 10;16(20):3441.
Impact Factor: 4.5
https://doi.org/10.3390/cancers16203441
Keggenhoff FL, Castven D, Becker D, Stojkovic S, Castven J, Zimpel C, Straub BK, Gerber T, Langer H, Hähnel P, Kindler T, Fahrer J, O'Rourke CJ, Ehmer U, Saborowski A, Ma L, Wang XW, Gaiser T, Matter MS, Sina C, Derer S, Lee JS, Roessler S, Kaina B, Andersen JB, Galle PR, Marquardt JU. PARP-1 selectively impairs KRAS-driven phenotypic and molecular features in intrahepatic cholangiocarcinoma. Gut. 2024 Sep 9;73(10):1712-1724.
Impact Factor: 23.1
https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331237
Brat C, Huynh Phuoc HP, Awad O, Parmar BS, Hellmuth N, Heinicke U, Amr S, Grimmer J, Sürün D, Husnjak K, Carlsson M, Fahrer J, Bauer T, Krieg SC, Manolikakes G, Zacharowski K, Steinhilber D, Münch C, Maier TJ, Roos J. Endogenous anti-tumorigenic nitro-fatty acids inhibit the ubiquitin-proteasome system by directly targeting the 26S proteasome. Cell Chem Biol. 2023 Oct 19;30(10):1277-1294.e12.
Impact Factor: 6.6
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.06.017
Haas M, Wirachowski K, Thibol L, Küpper JH, Schrenk D, Fahrer J. Potency ranking of pyrrolizidine alkaloids in metabolically competent human liver cancer cells and primary human hepatocytes using a genotoxicity test battery. Arch Toxicol. 2023 May;97(5):1413-1428.
Impact Factor: 4.8
https://doi.org/10.1007/s00204-023-03482-8
Carlsson MJ, Vollmer AS, Demuth P, Heylmann D, Reich D, Quarz C, Rasenberger B, Nikolova T, Hofmann TG, Christmann M, Fuhlbrueck JA, Stegmüller S, Richling E, Cartus AT, Fahrer J. p53 triggers mitochondrial apoptosis following DNA damage-dependent replication stress by the hepatotoxin methyleugenol. Cell Death & Disease 2022, 13 (11): 1009.
Impact Factor: 9,685
https://www.nature.com/articles/s41419-022-05446-9
Arnold C, Demuth P, Seiwert N, Wittmann S, Boengler K, Rasenberger B, Christmann M, Huber M, Brunner T, Linnebacher M, Fahrer J. The mitochondrial disruptor devimistat (CPI-613) synergizes with genotoxic anticancer drugs in colorectal cancer therapy in a Bim-dependent manner. Mol. Cancer Ther. 2022, 21 (1): 100-112.
Impact Factor: 6,261
https://aacrjournals.org/mct/article/21/1/100/675162/The-Mitochondrial-Disruptor-Devimistat-CPI-613
Jiso A, Demuth P, Bachowsky M, Haas M, Seiwert N, Heylmann D, Rasenberger B, Christmann M, Dietrich L, Brunner T, Riyanti, Schäberle TF, Plubrukarn A, Fahrer J. Natural Merosesquiterpenes Activate the DNA Damage Response via DNA Strand Break Formation and Trigger Apoptotic Cell Death in p53-Wild-type and Mutant Colorectal Cancer. Cancers. 2021 Jun 30;13(13):3282.
Impact Factor: 6,639
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8268692/
Seiwert N, Adam J, Steinberg P, Wirtz S, Schwerdtle T, Adams-Quack P, Hövelmeyer N, Kaina B, Foersch S, Fahrer J. Chronic intestinal inflammation drives colorectal tumor formation triggered by dietary heme iron in vivo. Arch Toxicol. 2021, online ahead of print
Impact Factor: 5,153
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00204-021-03064-6
Seiwert N, Wecklein S, Demuth P, Hasselwander S, Kemper TA, Schwerdtle T, Brunner T, Fahrer J. Heme oxygenase 1 protects human colonocytes against ROS formation, oxidative DNA damage and cytotoxicity induced by heme iron, but not inorganic iron. Cell Death Dis 2020 Sep 23;11(9):787.
Impact Factor: 8,469
https://www.nature.com/articles/s41419-020-02950-8
Fahrer J. Switching off DNA repair - how colorectal cancer evades targeted therapies through adaptive mutability. Signal Transduct Target Ther. 2020 Feb 21;5(1):19.
Impact Factor: 18,187
https://www.nature.com/articles/s41392-020-0120-
Seiwert N, Heylmann D, Hasselwander S, Fahrer J. Mechanism of colorectal carcinogenesis triggered by heme iron from red meat. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020 Jan,1873(1):188334.
Impact Factor: 10,68
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X19301817
Kraus A, McKeague M, Seiwert N, Nagel G, Geisen SM, Ziegler N, Trantakis IA, Kaina B, Thomas AD, Sturla SJ and Fahrer J. Immunological and mass spectrometry-based approaches to determine thresholds of the mutagenic DNA adduct O(6)-methylguanine in vivo. Arch Toxicol. 2019, 93(2): 559-572.
Impact Factor: 5,059
https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-018-2355-0
Dörsam B, Seiwert N, Försch S, Stroh S, Nagel G, Begaliew D, Diehl E, Kraus A, McKeague M, Minneker V, Roukos V, Reißig S, Waisman A, Moehler M., Stier A, Mangerich M, Dantzer F, Kaina B and Fahrer J. PARP-1 protects against colorectal tumor induction, but promotes inflammation-driven colorectal tumor progression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018; 115(17):E4061-E4070.
Impact Factor: 9,580
https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1712345115