Einsatz von Naturstoffen zur Therapie des kolorektalen Karzinoms

Viele Naturstoffe sind nur unzureichend bezüglich ihrer genotoxischen und zytotoxischen Wirkungen charakterisiert, besitzen aber ein großes therapeutisches Potential für die Behandlung von chronisch-degenerativen Erkrankungen oder auch Krebserkrankungen. In diesem Kontext beschäftigten wir uns überwiegend mit der natürlichen Disulfidverbindung α-Liponsäure (LA), der neben ihren antioxidativen Eigenschaften auch ein antitumorigenes Potential zugesprochen wird. Hierzu wurde die zytotoxische Wirkung von LA in diversen Kolonkarzinomzelllinien analysiert und mit nicht-transformierten Kolonepithelzellen verglichen. Es konnte demonstriert werden, dass LA in Kolonkarzinomzellen Caspase-abhängigen und –unabhängigen Zelltod induziert, ohne selbst DNA-schädigend zu wirken (Dörsam et al., 2015). Die Zelltodinduktion wurde dabei nicht durch den zellulären p53-Status beeinflusst. Gleichzeitig konnte nachgewiesen werden, dass LA die zytotoxische Wirkung des Antimetaboliten 5-FU potenziert, was LA zu einem Kandidaten für die Tumortherapie macht. Aktuelle Versuche zeigten weiterhin, dass LA in humanen Kolonepithelzellen nur eine vergleichsweise moderate Toxizität aufweist (Dörsam und Fahrer, 2016). Die Untersuchung der zytotoxischen Wirkung von LA und chemischen Derivaten wird in laufenden Studien auf ein Panel an KRK-Zelllinien ausgeweitet und die therapeutische Wirkung von LA zusammen mit Zytostatika in relevanten in vivo-Modellen überprüft.

Darüber hinaus erforschen wir die Modulation des DNA-Reparaturproteins MGMT und weiterer DNA-Reparaturfaktoren durch LA. In einer bereits abgeschossenen Studie wurde der Frage nachgegangen, wie LA die Expression und Aktivität von MGMT beeinflusst und ob post-translationale Mechanismen der Proteinregulation wie Ubiquitin-vermittelte Proteolyse und Autophagie involviert sind. Es ist uns dabei gelungen, die Disulfidverbindung LA als direkten MGMT-Inhibitor zu identifizieren, welcher MGMT in Tumorzellen depletiert und diese gegenüber Alkylantien sensibilisiert (Göder et al., 2015). Vor kurzem konnten wir nun demonstrieren, dass LA die Depletion von wildtypischem und mutiertem p53 Protein in diversen humanen kolorektalen Karzinomzelllinien auslöst. Die Depletion von p53 wurde nicht durch Autophagie vermittelt, sondern war auf eine verstärkte Ubiquitinierung von p53 und anschließender proteasomaler Degradation zurückzuführen. Die Kombination von LA und Zytostatika (5-FU bzw. Doxorubicin) unterdrückte dabei die p53-abhängige Stabilisierung von p21 und führte zu einer synergistischen Toxizität in den kolorektalen Karzinomzellen (Neitzel et al., 2019).

Dörsam B, Göder A, Seiwert N, Kaina B, and Fahrer J. (2015) Lipoic acid induces p53-independent cell death in colorectal cancer cells and potentiates the cytotoxicity of 5-fluorouracil, Arch Toxicol 89, 1829-1846.

Göder A, Nagel G, Kraus A, Dörsam B, Seiwert N, Kaina B, and Fahrer J. (2015) Lipoic acid inhibits the DNA repair protein O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) and triggers its depletion in colorectal cancer cells with concomitant autophagy induction, Carcinogenesis 36, 817-831.

Dörsam B, and Fahrer J. (2016) The disulfide compound alpha-lipoic acid and its derivatives: A novel class of anticancer agents targeting mitochondria, Cancer Lett 371, 12-19.

Neitzel C, Seiwert N, Göder A, Diehl E, Weber C, Nagel G, Stroh S, Rasenberger B, Christmann M and Fahrer J. (2019) Lipoic acid synergizes with antineoplastic drugs in colorectal cancer by targeting p53 for proteasomal degradation, Cells, accepted

Förderung der Projekte durch die Wilhelm Sander-Stiftung für medizinische Forschung (# 2016.039.1. und # 2016.039.2.)