Projekte
Untersuchungen zum genotoxischen Potential von Methyleugenol und ausgewählter oxidativer Metaboliten
Die pflanzlichen Inhaltsstoffe Eugenol, Isoeugenol, Methyleugenol und Methylisoeugenol aus der Gruppe der Allylbenzene sind Bestandteile von Duftsstoffen in Kosmetika, Seifen und Shampoos sowie von Kräutern und Gewürzen. Untersuchungen zur Genotoxizität der Allylbenzene Safrol, Eugenol und Estragol standen in den letzen Jahren im wissenschaftlichen Interesse. So wurde Methyleugenol 2001 vom „Scientific committee on Food (SCF)“ als genotoxisch und kanzerogen eingestuft. Der postulierte Mechanismus zum gentoxischen Potential der Allylbenzene beinhaltet eine Cytochrom P450-Enzym (CYP450) katalysierte Hydroxylierung am C1 Atom und einer anschließenden Sulfatierung. Der gebildete Ester zerfällt spontan und es entsteht ein hoch reaktives Carbenium-Kation, das in der Lage ist, mit Makromolekülen wie den DNA-Basen, Addukte zu bilden. Bislang ist die Datenlage zum Wirkpotential der Metaboliten als gering einzustufen. Jedoch könnte ein extensiver Metabolismus der Allylbenzene zu potenziellen Metaboliten führen, die möglicherweise zu den genotoxischen Wirkungen der Ausgangverbindungen beitragen bzw. diese möglicherweise überschreiten. Im Arbeitskreis werden zurzeit verschiedene grundlegende Aspekte der potentiellen Genotoxizität der Metaboliten in vitro untersucht, um damit zur vollständigen Risikoabschätzung beizutragen.
Zytotoxizität, Genotoxizität und Mutagenität ausgewählter Cyclopentenon-Prostaglandine
Prostaglandine, sind Gewebshormone, die bei inflammatorischen Prozessen aus Arachidonsäure durch Cyclooxigenasen und Peroxidasen über Prostaglandin H2 durch Prostaglandin-Synthasen gebildet werden. Durch eine anschließende Metabolisierung, bei der eine Dehydratisierung der Hydroxylgruppen am Fünfring stattfindet, bilden sich α,β- bzw. α,γ-ungesättigte Carbonylverbindungen. Die α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen können mit Mercaptogruppen von Aminosäuren eine Michael-Addition eingehen. Dies wird assoziiert mit einer Aktivierung von zellulären Enzymkaskaden, die potentiell zu einer antiinflammatorischen, antineoplastischen und antiviralen Wirkung beitragen. Bisherige Forschungsergebnisse beschränken sich ausschließlich auf beschriebene, physiologisch positive Wirkungsspektren. Ziel ist es, mögliche zytotoxische, genotoxische bzw. mutagene Einflüsse von Vertretern dieser Substanzgruppe in vitro zu untersuchen, um somit weitere zelluläre Biomarker der durch chronische Entzündungsreaktionen resultierenden Kanzerogenese zu charakterisieren.
Wirkmechanismen von Maillard-Produkten aus traditionellen chinesischen Lebensmitteln (gefördert vom Deutsch Chinesisches Zentrum für Wissenschaftsförderung)
Aroma-aktive Substanzen entstehen durch die Erhitzung von Lebensmitteln im Rahmen der Maillard Reaktion und sind z.B. verantwortlich für den typischen Bratgeschmack des Fleisches. Extrakte dieser Verbindungen werden u.a. auch als Aromastoffe bei der Herstellung von Fertiggerichten oder Snacks eingesetzt. Einigen dieser Substanzen werden neben den aromagebenden Eigenschaften auch ein antioxidatives, antiinflammatorisches und antineoplastisches Potential zugesprochen. Jedoch können mögliche toxische Eigenschaften nicht ausgeschlossen werden, wie sie bereits für die hitzeinduzierten Toxine Acrylamid, Furan oder den α, β-ungesättigten Aldehyden beschrieben sind. Aufgrund der Komplexität der Maillard Reaktion konnten bislang nur ein Bruchteil an Maillard-Verbindungen isoliert und identifiziert werden. Des Weiteren gibt es nur wenige aktivitätsgeleitete Untersuchungen zur Charakterisierung ihrer physiologischen Eigenschaften.
In diesem Projekt sollen von der Chinesischen Partnergruppe Maillardprodukt-reiche Extrakte von typischen Lebensmittelnhergestellt werden. Aus diesen Extrakten werden in China die Maillard-Verbindungen isoliert und eine Struktur- und Aromaanalyse durchgeführt. Mittels aktivitätsgeleiteter Fraktionierung sollen Fraktionen/Einzelverbindungen mit potentiellen gesundheitsfördernden Eigenschaften mit Hilfe von in vitro-Experimenten an der humanen Kolonkarzinomzelllinie HT29 charakterisiert werden. Zusätzlich werden potentielle negative Effekte wie Gentoxizität und Mutagenität in die Untersuchungen mit einbezogen.
Metabolismus und Gentoxizität in der Nahrung vorkommender kanzerogener Phenylpropanpoide (DFG-gefördertes Projekt)
Phenylpropanoide sind natürlich vorkommende Pflanzeninhaltsstoffe. Einigen von ihnen, wie z. B, Safrol und Methyleugenol wurden bereits als gentoxische Kanzerogene klassifiziert. Im Falle der Asaron-Isomere α, β-, und γ-Asaron, die Bestandteile u. a. der ätherischen Ölen der Pflanzen Acorus calamus und A.gramineussind, ist bislang wenig über ihren karzinogenen Mechanismus bekannt. Der für Safrol beschriebene Metabolismus zur Entstehung des ultimalen Kanzerogens kann aufgrund des Fehlens der Allylseitenkette nicht auf α- und β-Asaron übertragen werden. Aufgrund der geringen Datenlage zum Metabolismus sowie der fehlenden Kenntnis zur potentiellen Gentoxizität und Mutagenität der resultierenden Metaboliten kann bislang keine mechanistische Einordnung des toxischen Potentials der Muttersubstanzen durchgeführt werden. So hat ein vom Europarat einberufenes Expertenkomitee nach seiner Evaluierung von b-Asaron darauf hingewiesen, dass vor allem die Mechanismen der Kanzerogenität nicht ausreichend bekannt sind und weitere Studien zwingend benötigt werden. Gegenstand des vorliegenden Forschungsvorhabens ist die Aufklärung des Fremdstoffmetabolismus der Asaron-Isomere. Dabei sollen zur Abschätzung der Humanrelevanz Speziesunterschiede mit erfasst werden. Verschiedene in-vitro-Modelle sollen eingesetzt werden, um Gentoxizität und Mutagenität der identifizierten Metaboliten zu untersuchen und damit ihren Beitrag zur Toxizität und Kanzerogenität der Muttersubstanzen zu klären.